《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

表皮生长因子受体(EGFR)是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶,广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR的激活与细胞的生长、增殖密切相关。研究表明, 在许多实体肿瘤细胞中EGFR高表达或异常表达,尤其是在非小细胞肺癌(NSCLC)中,突变率可达20-40%1 。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶,广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR的激活与细胞的生长、增殖密切相关。研究表明, 在许多实体肿瘤细胞中EGFR高表达或异常表达,尤其是在非小细胞肺癌(NSCLC)中,突变率可达20-40%1 。

因此,EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)是NSCLC最重要的靶向治疗,但临床中发现,部分EGFR突变患者最初对EGFR TKI治疗有反应,但随后便会出现获得性耐药的情况 2 。

而 MET基因扩增是常见的耐药机制之一,约占到获得性耐药患者的5-20%。EGFR和MET下游的信号通路之间存在交叉,使得MET能够绕过EGFR而激活下游的级联反应,介导肿瘤对EGFR TKI耐药 3 。

目前的观点认为, 对于EGFR突变和MET扩增同时存在的肺癌患者,需要联合使用EGFR TKI和MET TKI,这类肿瘤对EGFR和MET单药TKI治疗没有反应 2 。

近日,来自哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院的Pasi A. Jänne教授团队在《科学转化医学》杂志上发表重磅研究,表明 MET TKI对部分同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌患者有效,颠覆了传统的认知,为这类患者的治疗带来了新的希望4 。

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

论文首页截图

研究人员在构建来源于EGFR TKI耐药病人的异种肿瘤移植模型(PDX)时发现, 有三位同时存在EGFR突变和MET扩增患者的PDX(DFCI81, DFCI161和DFCI307)对MET TKI单药治疗敏感,对EGFR TKI单药治疗不敏感,且在DFCI161和DFCI307中观察到促凋亡的Bcl2样蛋白11(BIM)明显上调(图1)。

这一发现引起了研究人员的兴趣。按照现有的理念,研究人员又尝试联合使用EGFR TKI和MET TKI来干预这三个PDX,结果更令人意外, 联用药物的治疗效果并不比单MET TKI的治疗效果更好(图1)。

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

图1 对照组、EGFR TKI单药处理组、MET TKI单药处理组、药物联用组的三个PDX肿瘤体积变化;DFCI161和DFCI307中观察到促凋亡的Bcl2样蛋白11(BIM)明显上调

为了进一步研究这一特殊的肿瘤群体,研究人员构建了来源于DFCI81和DFCI161的细胞系模型,不出所料, 这两株细胞系在体外同样是对EGFR TKI不敏感,对MET TKI高度敏感,且两药联合并不能起到相加或协同作用,单独使用MET TKI完全能够引起肿瘤细胞凋亡(图2)。

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

图2 DFCI81和DFCI161细胞系、EBC-1(仅对MET TKI敏感的细胞系)、HCC827GR6(需EGFR和MET TKI联用才敏感的细胞系)在不同药物处理后细胞的凋亡情况(GEF:EGFR TKI;CRIZ:MET TKI)

紧接着,研究人员探究了不同药物对多种细胞系的下游信号通路的影响。

在HCC827 细胞(存在EGFR突变,无MET扩增,EGFR TKI单药治疗敏感)中,EGFR突变使得下游的ERK1/2 和Akt磷酸化,并可被EGFR TKI抑制。而在HCC827GR6细胞(同时存在EGFR突变和MET扩增,需EGFR和MET TKI联用才敏感的细胞系)中,下游激酶被EGFR和 MET激活,需要同时抑制两种受体来抑制ERBB3磷酸化(ERBB3是从受体酪氨酸激酶到下游的信号转导中必不可少的中间蛋白)和下游因子。

相比之下,在DFCI81和DFCI161 细胞(同时存在EGFR突变和MET扩增,MET TKI单药治疗敏感)中, EGFR TKI对下游的信号传导没有影响,而单独使用MET TKI足以抑制Akt 和 ERK1/2 磷酸化并诱导促凋亡的BIM蛋白表达上调,研究人员还在DFCI81和DFCI161 细胞中观察到受MET调控的核糖体蛋白S6的两个磷酸化位点,这是一种受ERK1/2和Akt调节的下游因子(图3)。

那为何会部分EGFR突变和MET扩增同时存在的患者,双药联用却不比MET TKI单药治疗更好呢?

研究人员注意到,相比于HCC827和HCC827GR6细胞, 在DFCI81和DFCI161细胞中ERBB3的磷酸化被MET TKI单独治疗所抑制(图3)。

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

图3 不同药物作用于不同细胞后相关蛋白表达

由于ERBB3是从受体酪氨酸激酶到其下游信号转导中必不可少的中间蛋白,研究人员推测 MET TKI可能在DFCI81和DFCI161中抑制了ERBB3参与激活下游通路

为了验证这一猜想,研究人员探究了TKI处理后细胞中ERBB3与其下游效应因子PI3K的相互作用关系,结果显示,MET TKI处理后,DFCI81和DFCI161细胞中ERBB3蛋白的总表达代偿性增加,但是ERBB3-p85(p85为PI3K的调节亚基)复合物的数量显著减少,同时抑制了MET-ERBB3和EGFR-ERBB3二聚体的形成,表明 MET TKI可通过抑制ERBB3磷酸化来抑制其发挥效应。而EGFR TKI对MET-ERBB3二聚体,甚至是 EGFR-ERBB3二聚体的影响,在DFCI81和DFCI161细胞中并没有MET TKI这么明显。

这种现象有些不寻常,因为EGFR在不同的生理和病理模型中都可与ERBB3自由二聚 5 ,而在DFCI81和DFCI161细胞中,虽然EGFR表达且有磷酸化,但它与下游信号的激活是解偶联的。

为了研究这一现象是否是导致DFCI81和DFCI161细胞独特药物敏感性的原因,研究人员在体外用外源性ERBB3配体神经调节素(NRG1)处理DFCI81和DFCI161细胞,诱导EGFR-ERBB3异源二聚。

研究发现,NRG1处理后,DFCI81和DFCI161细胞对MET TKI产生耐药,变为了对EGFR TKI和MET TKI 联用才敏感的类型(图4)。 这一发现为同样是EGFR突变和MET扩增的细胞却有不同的药物敏感性的现象做出了一种解释: 由于肿瘤微环境中NRG1浓度不同,从而改变了细胞的药物敏感性

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

图4 NRG1处理诱导后,DFCI81和DFCI161细胞药物敏感性发生改变,由对MET TKI敏感变为对EGFR TKI和MET TKI联合处理敏感

《科学》子刊:颠覆认知!哈佛科学家首次发现,有些同时存在EGFR突变和MET扩增的肺癌对MET抑制剂单药非常敏感

图 5 不同药物敏感性的肺癌细胞EGFR mRNA表达存在差异

在临床中,仅需要在福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本中,通过RNA原位杂交的方法评估EGFR:MET mRNA的比率,即可预测病人对MET TKI治疗的敏感性。

在这篇研究中,研究人员发现并探究了部分EGFR 突变、MET扩增肺癌中对MET TKI治疗敏感的这一现象,推翻了既往认知,证明了 即使在突变EGFR表达和激活的情况下,与单药MET TKI治疗相比,联合EGFR和MET TKI治疗也未必能在体外或体内产生更大的作用。

研究者还进一步确定了在这类肿瘤中, 与MET癌基因依赖性和单药MET TKI敏感性相关的EGFR:MET mRNA 表达比率下降,并可用于预测肿瘤对MET TKI治疗的敏感性,将很有可能改变这一亚群体肿瘤患者的治疗策略

编辑神叨叨

奇点又上新啦!!!

这次的课程,我们用10讲系统梳理了晚期肺癌治疗20年的风云变幻。细致盘点了靶向治疗的最新进展,也全面展现了罕见靶点研究的勃勃生机。当然免疫治疗也是重中之重,我们会带你再次洞察免疫治疗的深层机制,深入免疫治疗最前线,探讨迈入无化疗时代的治疗选择,一起见证辅助和新辅助治疗开疆拓土的战绩。除此之外,我们还会和你一起凝视纷繁复杂的生物标志物研究,探究免疫治疗新靶点的无限潜力。

当然,深度不意味着晦涩,复杂不等同于繁复。我们竭尽全力将这些庞杂的知识点融汇成精湛的音频课程,让你听得轻松、顺畅,不头大,让这些知识快速整合到我们的认知体系,成为下一步进阶的土壤。

参考文献

1. C. R. Chong, P. A. Jänne. The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nature Medicine. 2013

2. H. A. Yu, M. E. Arcila, N. Rekhtman, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clinical Cancer Research. 2013

3. L. V. Sequist, B. A. Waltman, D. Dias-Santagata, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine. 2011

4. Pınar Özden Eser, Raymond M. Paranal, Jieun Son, et al. Oncogenic switch and single-agent MET inhibitor sensitivity in a subset of EGFR-mutant lung cancer. Science Translational Medicine. 2021

5. B. van Lengerich, C. Agnew, E. M. Puchner, et al. EGF and NRG induce phosphorylation of HER3/ERBB3 by EGFR using distinct oligomeric mechanisms. PNAS. 2017

由 漫游诗人 投递,如有侵权请联系,页面网址:https://www.maamx.com/825.html

发表评论

您的电子邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注

The maamx guide has been replaced with a new version. The contents of the original version have become invalid. Thank you for your visit.