冠状病毒CoV)是迄今为止已知的具有大量天然宿主的最大的正义RNA病毒 在过去的几十年中,新进化的冠状病毒已对全球公共卫生构成威胁。免疫反应对于控制和消除CoV感染至关重要,但是,免疫反应不良可能会导致免疫病理学和肺气体交换受损。 冠状病毒与宿主先天免疫系统之间相互作用的更深入了解可以阐明肺部炎症的发展和持续存在,并有望减少由冠状病毒引起的肺部炎症的风险。

2020年1月25日,广州中医药大学吴建国团队在Journal of Medical Virology 在线发表题为“Coronavirus Infections and Immune Responses”的综述论文,该综述提供了关于冠状病毒感染和相关疾病的最新信息,特别是宿主针对冠状病毒诱导的肺组织炎症的防御,以及先天免疫系统在发病机理和临床治疗中的作用。

清除武汉新型冠状病毒,免疫应答很重要:冠状病毒的免疫应答综述-MAAMX

在2019年底和2020年初,中国武汉市华南海鲜批发市场报告了多例人类新型冠状病毒感染病例。 2020年1月7日晚上9点,该病毒被鉴定为新型冠状病毒,并被WHO正式命名为2019-nCoV,即2019年的新冠状病毒

近年来,新型冠状病毒定期出现在世界各地:严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)发生于2002年,据报道感染了8422人,并在全球范围内造成916人死亡;中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)于2012年首次被发现,共造成1,401例MERS-CoV感染,其中543例(约39%)死亡。所有感染病例和最近的流行病都表明,冠状病毒会意外地出现,容易传播并带来灾难性后果,从而对人类和经济构成持续威胁。

冠状病毒是有包膜的,无节段的,正义的单链RNA病毒基因组,其大小范围为26至32K碱基,是已知最大的RNA基因组病毒。病毒体具有一个由基因组RNA和磷酸化核衣壳(N)蛋白组成的核衣壳,该蛋白被埋在磷脂双层中并被两种不同类型的刺突蛋白覆盖:在所有CoV中都可以找到的刺突糖蛋白三聚体(S)和某些CoV中存在血凝素酯酶(HE)。膜(M)蛋白(III型跨膜糖蛋白)和包膜(E)蛋白位于病毒包膜的S蛋白之间。冠状病毒的名称是根据特征性的冠状外观命名的。

清除武汉新型冠状病毒,免疫应答很重要:冠状病毒的免疫应答综述-MAAMX

冠状病毒结构

冠状病毒亚科在基因型和血清学上分为四个属,即α,β,γ和δ冠状病毒。β冠状病毒可进一步分为四个病毒谱系,即A–D谱系。有近30种公认的CoV感染人类,哺乳动物,家禽和其他动物。人类冠状病毒感染是由α-和β-CoV引起的。冠状病毒是人类常见的病原体,病毒感染通常与上呼吸道感染有关,其症状和体征通常包括发烧,头痛和咳嗽。有些患者可能患有下呼吸道感染。相反,SARS-CoV和MERS-CoV感染在早期可能无症状,直到出现严重的肺炎,呼吸困难,肾功能不全甚至死亡。

SARS病例中肺部病变的组织病理学观察结果不仅显示出非特异性炎症反应(如水肿和炎症细胞浸润),而且还以明显组织的方式显示出肺泡上皮细胞严重剥脱,肺泡间隔增厚,肺泡间隔损伤以及肺泡空间浸润。病理上,炎症包括变性(坏死),浸润和增生。因此,SARS-CoV感染可引起病理变化,变性,浸润和增生。对肺间质小动脉壁的损害表明,尽管冠状病毒具有致病作用,但炎症反应在整个疾病过程中仍起着重要作用。

尽管尚未完全理解SARS和MERS的病理,但病毒和宿主因素在SARS-CoV和MERS-CoV感染中起关键作用。在病毒感染期间,宿主因素会触发针对病毒的免疫反应。但是,应注意,免疫发病机制与免疫反应失控有关,可能导致肺组织损伤,功能受损和肺活量降低。由于趋化因子对宿主肺中白细胞的扩张和位置的调节作用,趋化因子对于抵抗病毒感染的免疫反应至关重要。

因此,趋化因子的变化可能导致严重的免疫反应失调。免疫功能不全可能会增加病毒复制并导致组织损伤。相反,过度活跃的免疫反应可能会诱发免疫病理状况。在这篇综述文章中,提供了CoV感染后分泌的细胞因子的作用及其对呼吸道和其他组织损伤的潜在有害作用的分析。

1.先天性免疫反应

1.1病原体识别受体

宿主先天免疫系统通过使用模式识别受体(PRR)识别病原体相关分子模式(PAMP)来检测病毒感染。目前,已知的PRR主要包括toll样受体(TLR),RIG-1样受体(RLR),NOD样受体(NLR),C型凝集素样受体(CLmin)和自由分子受体。在细胞质中,如cGAS,IFI16,STING,DAI等。

1.2 Toll样受体(TLR)

TLR识别的PAMP包括细菌,病毒,寄生虫和真菌来源的脂质,脂蛋白,蛋白质和核酸。TLR对PAMPs的识别也发生在细胞膜,内体,溶酶体和内溶酶体以及细胞中的其他位置。不同的TLR可以通过随后激活不同的衔接蛋白(例如MyD88,TIRAP,TRIP和TRAM)来诱导不同的生物学反应,但是这些衔接蛋白均共享Toll / Interleukin-1受体(TIR)结构。TIR家族成员,除TLR3外,几乎所有TLR都充当衔接蛋白。它主要激活转录因子NF-kB和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)途径,以诱导炎症因子的表达。与MyD88不同,TRIF是TLR3和TLR4的衔接蛋白,可激活转录因子IRF3和NF-kB诱导I型干扰素和免疫炎症因子的表达。 除了激活NF-kB,TRIF依赖性途径外,它们还激活IRF3和干扰素β。

1.3 RIG-I样受体(RLR)

包括H家族成员RIG-1(DDX58),MDA5(IFIH)和LGP2在内的RLR主要识别RNA病毒的核酸。它们具有DExD / H-box RNA解旋酶结构和C末端终止结构(CTD),而RIG-1和MDA5具有N末端胱天蛋白酶募集结构(CARD),可与下游衔接子MAVS相互作用。C端RNA解旋酶和CTD结构被认为可以识别RNA,其构象变化需要ATP才能使CARD结构与MAVS相互作用。

1.4 NOD样受体(NLR)

核苷酸结合和寡聚化域(NOD)样受体(NLR)是一类模式识别受体,其识别病原体的成分并包含保守的NOD结构。NLR受体家族成员根据其功能分为三个亚类。第一个NLR亚类与多种蛋白质形成复合物,这些复合物被定义为包含至少八个NLR蛋白的炎症小体,包括NLRP1,NLRP3,NLRP6,NLRC4,NLRC5W和AY2。 第二个子类对于生殖和胚胎再生至关重要。第三个子类由调节性NLR组成。这些NLR是阳性或阴性条件性炎症信号传导级联途径。

1.5 C型凝集素样受体(CLR)

CLR是一大类可溶性,跨膜模式识别受体,具有超过1,000个成员,在髓样细胞中广泛表达。由于其在细胞内区域具有多种信号传导途径的基序结构,CLR受体具有广泛的功能,包括细胞粘附,内吞作用的诱导,组织修复,血小板活化和自然免疫反应。细胞中CLR受体激活的主要方式有两种。第一种是直接激活;第二种类型是通过激活受体细胞内尾巴中的HAM样基序来激活受体。

1.6细胞质DNA受体(CDR)

外源微生物DNA被宿主DNA受体识别。除TLR家族中的TLR9外,CDR还可以识别DNA CpG岛。已经鉴定出分布在细胞质中的10多个CDR,包括AIM2样受体(ALR),依赖于IFN的调节因子(DAI)的DNA激活剂等。DAI识别Z型DNA和B型DNA,这不取决于序列特异性,而取决于DNA的长度。AIM2主要参与双链DNA的识别。

1.7 I型干扰素(IFN)

当病毒入侵宿主时,PRR最初会识别病毒核酸,收集特定的信号衔接蛋白,激活IRF3和IRF7,然后再转移至细胞核并促进I型IFN的合成。I型干扰素随后激活下游的JAK-STAT信号通路,促进了IFN刺激基因(ISG)的表达。

作为宿主的主要抗病毒分子,IFN限制病毒传播,并发挥免疫调节作用,以促进巨噬细胞吞噬作用,以及限制受感染靶细胞和T / B细胞的NK细胞。因此,阻断IFN的产生对病毒在宿主中的存活具有直接的作用。尽管SARS-CoV和其他冠状病毒对IFN-a / b敏感,但这些病毒仍具有高致病性。据报道,SARS-CoV的N蛋白可作为免疫逃逸蛋白和宿主干扰素应答的拮抗剂。

另外,还有树突状细胞及防御素,我们就不一一介绍。

2.适应性免疫反应

2.1 T细胞的免疫反应

MERS-CoV和SARS-CoV是β冠状病毒,可导致致命的下呼吸道感染和肺外表现。T细胞,尤其是CD4 + T细胞和CD8 + T细胞,通过平衡对抗病原体和发展自身免疫或抑制炎症反应的风险,发挥了重要的抗病毒作用。CD8 + T细胞约占SARS-CoV感染患者肺间质浸润性炎症细胞总数的80%,并且在清除感染细胞中的CoV和诱导免疫损伤方面起着至关重要的作用。CD4 + T细胞更容易受到MERS-CoV感染。在感染SARS-CoV时,CD8 + T细胞的消耗不会影响和延迟病毒复制。CD4 + T细胞的耗竭与减少肺部淋巴细胞的募集以及中和抗体和细胞因子的产生有关,导致强烈的免疫介导的间质性肺炎和SARS-CoV从肺的清除延迟。

另一方面,MERS-CoV通过激活内在和外在的凋亡途径诱导T细胞凋亡。位于SARS-CoV蛋白C末端胞质结构域的新型BH3样区域介导其与Bcl-xL的结合并诱导T细胞凋亡。在感染的后期,具有抗病毒作用的T细胞的耗竭可能会延长感染时间并促进病毒存活。

目前的研究结果表明,T细胞对S蛋白和其他结构蛋白(包括M和N蛋白)的反应是持久的。这为设计由病毒结构蛋白组成的SARS疫苗提供了证据,该结构蛋白可以诱导针对该病毒的显性,有效和长期记忆细胞应答。

2.2体液免疫反应

具有naive,非同种型转换的记忆细胞和分泌抗体的B细胞亚群在CoV中累积。报告显示,体液免疫是对控制冠状病毒持续感染至关重要。已经描述了从存活的MERS-CoV感染患者中分离出的更多抗体,包括MCA1,CDC-C2,CSC-C5,CDC-A2,CDC-A10,MERS-GD27和MERS-GD33 。

补体系统在宿主对CoV感染的免疫反应中起着至关重要的作用。补体系统最初被鉴定为对适应性免疫途径具有宿主敏感性且非特异性的补体,它为先天性免疫系统检测和响应外来抗原提供了一种途径。鉴于补体系统可能损害宿主组织,因此应严格控制。病毒编码的蛋白质有助于它们逃避补体系统的检测,表明补体对抗病毒应答至关重要。C3a和C5a具有有效的促炎特性,可以触发炎症细胞募集和中性粒细胞活化。C3a和C5a封锁可作为急性肺损伤的治疗方法,抗C5a抗体可保护小鼠免受MERS-CoV 感染。SARA-CoV感染激活补体途径,而补体信号转导有助于疾病。

3.结论

自从2002年出现SARS-CoV并传播到32个国家和地区以来,全世界都经历了MERS-CoV的爆发,现在则是2019-nCoV的爆发。所有这些病毒都属于冠状病毒科。由于冠状病毒周期性地,不可预测地出现,迅速传播并诱发严重的传染病,因此它们成为对人类健康的持续威胁。直到现在为止,还是没有批准的用于治疗CoV感染的疫苗或药物。近年来,人们对病毒的先天性免疫反应有了深刻的理解,这种类型的免疫反应抑制病毒复制,促进病毒清除,诱导组织修复。并引发针对病毒的长期自适应免疫反应。在大多数情况下,与CoV相关的肺部和全身炎症反应是由先天免疫系统在识别出病毒时触发的。尽管广泛保护通用的疫苗被认为是防止病毒传播的最终方法,但疫苗的开发可能很耗时。为了满足紧迫的需求,我们应该利用对先天免疫反应系统的积累知识提出有效的治疗措施。

靶向免疫疗法是某些抗病毒药的良好替代品,这些抗病毒药的治疗窗口狭窄,并且容易产生耐药性。2003年,糖皮质激素被广泛用于SARS治疗,通过调节炎症反应来控制肺部感染。除病毒致病性外,机体的炎症反应在SARS诱发的肺损伤病例中也起着至关重要的作用。因此,在冠状病毒性肺炎病例中,重要的是控制细胞因子的产生和炎症反应,因为它们负责细胞和体液的积聚。

参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.25685