果蝇研究能否帮助提高癌症患者的生存率?|译文

科学家们并不真正知道是什么杀死了许多癌症患者,但果蝇研究可以提供答案。通过追踪患有肿瘤的果蝇直至死亡,研究人员发现了肿瘤产生的化学物质,除了对关键器官造成局部损伤外,还会缩短寿命。这提出了一种延长癌症负担者健康寿命的新策略:阻断肿瘤产生的化学物质及其造成的损害。

果蝇(股票 | 图片来源:© ARIF_Vector / stock.adobe.com

果蝇(股票图片)。图片来源:© ARIF_Vector / stock.adobe.com

果蝇死于癌症的经历似乎与患有危及生命的肿瘤的人类的经历相去甚远,但加州大学伯克利分校的研究人员正在发现两者之间的共同点,这可能会导致延长癌症生命的方法耐心。

果蝇研究已经指出了一种新的抗癌策略,不同于破坏肿瘤或癌细胞的传统目标。相反,研究表明,对癌症所释放的破坏性化学物质发动攻击可以提高存活率并改善患者的健康。

“这是一种真正互补的治疗思考方式,”加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授 David Bilder 说。“你试图帮助宿主应对肿瘤的影响,而不是杀死肿瘤本身。”

Bilder 实验室的博士后研究员 Jung Kim 最近发现,果蝇的肿瘤会释放一种化学物质,破坏血液和大脑之间的屏障,让这两种环境混合在一起——这是导致多种疾病(包括感染、创伤)灾难的秘诀甚至肥胖。与加州大学伯克利分校教授 David Raulet 和 Kaoru Saijo 的实验室合作,Kim 和 Bilder 随后证明,释放相同化学物质的小鼠肿瘤也会使血脑屏障渗漏.

更重要的是,他们能够通过阻断细胞因子对屏障的作用来延长果蝇和患有恶性肿瘤的小鼠的寿命。

“已知 IL-6 细胞因子会引起炎症。这里的新情况是,这种肿瘤诱导的炎症实际上会导致血脑屏障打开。如果我们干扰打开过程但不理会肿瘤,那么宿主可以在相同的肿瘤负荷下,活得更久、更健康,”比尔德说。

IL-6 在体内发挥其他重要作用,因此为了使癌症患者受益,科学家们必须找到一种药物,在不改变其在其他地方的作用的情况下,阻止其在血脑屏障中的作用。但他说,这种药物可能会延长人类癌症患者的寿命和健康寿命。

六年前,Bilder 的团队发现果蝇的肿瘤也会释放一种物质来阻断胰岛素的作用,这为导致五分之一癌症患者死亡的称为恶病质的组织浪费提供了一个潜在的解释。世界各地的许多实验室现在正在探索这项工作。

帮助宿主抵御肿瘤对远离肿瘤部位的组织的影响的一个优势是,它可能会减少甚至消除对通常用于抑制肿瘤的有毒药物的需求。这些药物还会伤害患者,杀死健康细胞和癌细胞。

除了这些副作用之外,靶向肿瘤细胞“还会选择肿瘤中的耐药性,因为肿瘤具有遗传变异性——一种耐药性克隆出现,然后会导致癌症复发,”他说。“但是如果你能靶向宿主细胞,它们就会有一个稳定的基因组,并且不会对这些药物产生抗药性。这就是我们的目标:了解肿瘤影响宿主并攻击肿瘤宿主侧的方式——主持人对话。”

Bilder 和他的同事上周在Developmental Cell杂志上发表了他们关于 IL-6 破坏血脑屏障的工作,他撰写了一篇关于果蝇研究对理解肿瘤-宿主相互作用的影响的评论,该评论于去年发表月发表在Nature Reviews Cancer杂志。他们的恶病质工作出现在 2015 年的Developmental Cell 上

究竟是什么杀死了癌症患者?

根据 Bilder 的说法,科学家们仍然不确定是什么导致了许多癌症患者的死亡。例如,肝癌显然会破坏生命必不可少的器官的功能。然而,其他器官,如皮肤或卵巢,不太重要,但人们也会死于这些部位的癌症,有时很快。尽管癌症经常转移到其他器官——多器官衰竭是医生列出的癌症死亡的主要原因之一——比尔德质疑这是否是全部。

“许多人类癌症是转移性的,但这并没有改变一个基本问题:为什么癌症会导致死亡?” 他说。“如果你的肿瘤转移到肺部,你是因为肺衰竭而死还是因为其他原因?”

出于这个原因,他研究了植入果蝇和小鼠体内的非转移性肿瘤,并寻找全身效应,而不仅仅是对含有肿瘤的器官本身的影响。

癌症的一种全身效应是恶病质,即无法维持体重,即使患者接受静脉营养,也会导致肌肉萎缩。虽然 Bilder 发现了一个可能的原因——癌症释放一种化学物质,阻止胰岛素在体内储存能量——但其他科学家发现癌症释放的其他物质也可能导致组织萎缩。

与恶病质一样,血脑屏障的破坏可能是肿瘤的另一个远距离效应。在这项新研究中,研究人员发现,阻断血脑屏障中 IL-6 的活性可使患有癌症的果蝇的寿命延长 45%。实验室小鼠在患上实验性癌症并死亡之前必须对其实施安乐死,但研究小组发现,在 21 天后,接受 IL-6 受体阻滞剂治疗的携带癌症的小鼠中有 75% 还活着,而未经治疗的患有癌症的小鼠只有 25% .

“杀死动物的不仅仅是血脑屏障的破坏,”比尔德说。“苍蝇可以在血脑屏障渗漏的情况下存活三到四个星期,而如果它们有肿瘤,当屏障受损时它们几乎立即死亡。因此,我们认为肿瘤导致了其他事情的发生。也许它让某些东西进入循环,然后穿过破损的屏障,尽管它也可能是相反的东西,从大脑进入血液。”

比尔德在果蝇中发现了其他致癌化学物质,他认为这些化学物质与水肿(因体液过多导致的腹胀)和血液凝固过多(导致静脉阻塞)有关。这两种情况经常伴随着癌症。其他研究人员发现,肿瘤产生的果蝇化学物质与厌食症(食欲不振)和免疫功能障碍有关,这也是许多癌症的症状。

Bilder 说,与小鼠和大鼠等其他动物的癌症模型相比,研究果蝇的癌症有几个优势。一方面,研究人员可以追踪苍蝇直到死亡的那一刻,以确定真正导致死亡的原因。出于伦理考虑,研究人员不允许脊椎动物受苦,因此研究动物在自然死亡之前被安乐死,从而无法充分了解最终的死亡原因。对于这些动物,肿瘤大小被用作评估动物存活机会的指标。

“我们对直接观察生存和寿命的潜力感到非常兴奋,”他说。“我们认为这是一个真正的盲点,科学家们无法解决关于肿瘤如何在其局部生长之外实际杀死的问题。这并不是说肿瘤大小具有误导性,但果蝇为我们提供了一种补充方式看看癌症正在做什么。”

虽然大多数啮齿动物癌症研究只涉及几十只动物,但果蝇实验可能涉及数百人,这提高了结果的统计显着性。果蝇的繁殖速度也很快,自然寿命很短,因此可以更快地进行研究。

Bilder 承认果蝇和人类只是远亲,但在过去,这些果蝇——黑腹果蝇——在理解肿瘤生长因子和致癌基因方面发挥了关键作用。果蝇现在也可能是了解癌症全身效应的关键。

“不仅苍蝇会患上我们 20 年前描述的类似于人类肿瘤的肿瘤,而且我们现在看到宿主反应在恶病质、凝血病、免疫反应、细胞因子产生等所有这些方面都具有显着的相似性,”他说。说过。“我认为它(果蝇的肿瘤宿主反应)是一个超级丰富的领域。我们希望从果蝇的角度以及癌症生物学和临床医生的角度引起对该领域的关注并吸引其他人从事该领域的工作.”

新论文的合著者包括加州大学伯克利分校博士后 Hsiu-Chun Chuang、研究生 Natalie Wolf 和前博士生 Christopher Nicolai。这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持(GM090150、GM130388、AI113041、HD092093)。


故事来源:

材料加州大学伯克利分校提供。原著由罗伯特·桑德斯 (Robert Sanders) 撰写。注意:内容可以根据样式和长度进行编辑。


期刊参考

  1. Jung Kim、Hsiu-Chun Chuang、Natalie K. Wolf、Christopher J. Nicolai、David H. Raulet、Kaoru Saijo、David Bilder。肿瘤引起的血脑屏障破坏会促进宿主死亡发育细胞,2021;DOI:10.1016/j.devcel.2021.08.010
  2. David Bilder, Katy Ong, Tsai-Ching Hsi, Kavya Adiga, Jung Kim。通过果蝇镜头的肿瘤-宿主相互作用自然评论癌症,2021 年;DOI:10.1038/s41568-021-00387-5
  3. 亚历杭德拉·菲格罗亚-克拉雷维加,大卫·比尔德。恶性果蝇肿瘤中断胰岛素信号以诱导恶病质样消瘦发育细胞,2015;33 (1): 47 DOI: 10.1016/j.devcel.2015.03.001

转载:加州大学伯克利分校。“果蝇研究能否帮助提高癌症患者的生存率?新的抗癌策略——阻断肿瘤产生的化学物质——可以延长寿命和健康寿命。” 科学日报。《科学日报》,2021 年 9 月 16 日。<www.sciencedaily.com/releases/2021/09/210916131326.htm>

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