《细胞》子刊:癌细胞还会骗脂肪细胞给自己造“温室”!科学家发现癌细胞诱导肾周脂肪棕色化,或与TKI治疗肾癌效果不佳有关

细胞癌是一种致命的高发肿瘤,而透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是肾癌当中最常见的病理类型[1]。肾周脂肪(PAT)顾名思义就是分布在肾脏周围、位于肾筋膜和肾囊之间的白色脂肪组织。早期临床研究发现, ccRCC很喜欢“一头扎进”肾周脂肪组织中,并且这种病理现象往往提示着患者预后不良[2]。

肿瘤细胞在体内横行霸道,除了自身超强的生存能力,还可以通过对邻近非肿瘤细胞的干预,营造出有利于自身恶性发展的微环境。而虽然肾周脂肪也是肾脏微环境的重要部分,但它对肾癌发生发展的作用目前仍未可知。

近日,上海市第六人民医院糖尿病研究所刘军力课题组联合长海医院泌尿外科王林辉团队,在 Cell Metabolism 期刊上发表重要研究,揭示了ccRCC肿瘤细胞与肾周脂肪之间的互作机制[3]。 ccRCC肿瘤细胞分泌出细胞因子PTHrP促使肾周脂肪棕色化,而棕色化后的肾周脂肪又向肿瘤微环境中释放了大量乳酸,进而促进ccRCC的生长、侵袭和转移

此外,该研究还发现, 晚期肾癌的一线常用的TKIs类药物也会促进肾周脂肪的棕色化,降低临床疗效。但如果将TKIs类药物与脂肪棕色化抑制剂联合用药,就能够协同杀伤肿瘤细胞。

《细胞》子刊:癌细胞还会骗脂肪细胞给自己造“温室”!科学家发现癌细胞诱导肾周脂肪棕色化,或与TKI治疗肾癌效果不佳有关

论文首页截图

提到脂肪,许多人可能马上想到身上不离不弃的小肥肉。但脂肪可不仅仅是简简单单一坨肥肉。在 人体内共有三种类型的脂肪,分别是白色、米色以及棕色脂肪。白色脂肪细胞内塞满了大量甘油三酯的小液滴来储存能量,棕色脂肪细胞内含有较多的线粒体来释放热量。还有一种是由白色脂肪经“棕色化”转变而来的米色脂肪细胞,但其形态与功能更偏向于棕色脂肪细胞。

早期研究认为新生儿体内才有棕色脂肪来御寒,但在后期临床研究发现成年人体内也有棕色脂肪[4-5],并与肥胖和糖尿病等疾病密切相关[6]。现也有研究发现, 肿瘤细胞会促进周围白色脂肪组织发生“棕色化”[7-8]。

联想到肿瘤细胞对侵入肾周脂肪组织的偏好,不禁让人好奇:ccRCC是否也能促进癌旁的肾周脂肪细胞的发生棕色化?肾周脂肪细胞发生棕色化后,又对ccRCC生长产生怎样的影响呢?

要解开这个谜团, 研究人员首先收集了多例ccRCC患者的肾周脂肪组织,并检测不同区域内脂肪棕色化标记蛋白UCP1的表达水平,证明了邻近肿瘤的脂肪组织的确呈现明显的棕色化趋势

并且当使用ccRCC肿瘤细胞或正常肾细胞的培养基上清分别处理脂肪细胞,结果提示 ccRCC肿瘤细胞确实分泌了某种物质会诱导脂肪细胞的棕色化

参考前期研究结果[9],研究人员选出几个可疑的肿瘤分泌细胞因子进行排查。结果发现一种名为 甲状旁腺激素相关肽(parathyroid hormone-related protein,PTHrP)的常见肿瘤细胞因子,在ccRCC肾癌肿瘤组织中异常高表达。而且研究者不仅在 ccRCC肿瘤细胞和患者血样中都检测到了高含量的PTHrP,还发现PTHrP的编码基因PTHLH的表达水平与肾癌等级正相关,与生存负相关

接下来,研究人员直接向脂肪细胞内加入PTHrP蛋白,直接的证明PTHrP呈剂量依赖型的引起白色脂肪细胞的发生棕色化。而当用抗体中和去除PTHrP后,这种棕色化现象又消退了。

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ccRCC肿瘤细胞分泌PTHrP诱导癌旁脂肪组织明显 “棕色化”

ccRCC肿瘤细胞费心费力的改造脂肪细胞,背后大有阴谋。

研究人员比较了ccRCC在米色脂肪细胞存在与否下的增殖、迁移等生存能力的改变,结果发现: 在米色脂肪细胞的加持下,ccRCC肿瘤细胞的增殖和侵袭能力大大增强,并且体内肿瘤的恶性进展明显加快,说明米色脂肪细胞已经叛变成为了ccRCC恶性发展的“温室”。

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ccRCCs和脂肪细胞共存促进ccRCC肿瘤细胞的增殖和侵袭

研究者进一步研究发现, 米色脂肪细胞形成促ccRCC肿瘤细胞成长的“温室环境”主要依赖于PTHrP-PTHR-PKA的信号通路的活化。当敲除该通路的基因去阻止ccRCC肿瘤细胞对脂肪细胞棕色化诱导,ccRCC肿瘤细胞的侵袭和生长优势就消失了。

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抑制脂肪细胞棕色化可阻断脂肪细胞促进的 ccRCC肿瘤细胞生长

那么被改造后的脂肪细胞又是如何助力肿瘤生长的?

研究人员猜想可能是脂肪细胞分泌出的游离脂肪酸会滋养肿瘤细胞。但实验结果却显示:虽然在给予PTHrP处理后的脂肪细胞的确分泌出更多的脂肪酸,但这些脂肪酸并不是肿瘤细胞增殖生长的主要能量来源。

这一结果,研究人员认为可能是ccRCC肿瘤细胞内的脂肪酸氧化水平降低导致。而同时研究者还观察到受PTHrP刺激后的脂肪细胞内糖酵解更加活跃,也检测出细胞释放了大量乳酸。并且 当脂肪细胞的乳酸外排功能被抑制后,肿瘤细胞增殖和迁移能力降低,体内肿瘤的生长速度也明显减缓,这些实验证据均提示 脂肪细胞分泌的乳酸才是提供了肿瘤细胞增殖和侵袭优势的“罪魁祸首”

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脂肪细胞糖酵解分泌乳酸促进ccRCC肿瘤细胞增殖和迁移

那么该研究对ccRCC临床治疗有什么启示呢?

早期研究发现,部分患者群体对ccRCC常用药物酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗效果并不理想[10]。结合有报道描述 TKIs促进脂肪细胞棕色化的现象,研究人员猜想肾周米色脂肪组织的存在可能也会影响TKI疗效 [11-12]。

当给与TKIs处理后,研究人员发现脂肪细胞内棕色化标记基因和脂肪分解基因的确表达上调,并且 使用在PKA抑制剂遏止了脂肪细胞棕色化后,TKIs的抗肿瘤效果也明显增强,证明脂肪棕色化抑制剂可以协同TKIs治疗肾癌

联用脂肪细胞棕色化抑制剂可增强TKI药物抗肿瘤能力

肿瘤细胞实在太狡猾了,不仅本身非常顽固,还擅长伪装逃避,更是“养成系”高手——能够将生存环境内的其他细胞为己所用。但随着越来越多的研究揭示出它的手段,我们期待更多的研究帮助微环境内的其他细胞找寻“自我”,齐心协力将肿瘤细胞消灭。

参考文献:

[6] Dempersmier J, Sambeat A, Gulyaeva O, et al. Cold-inducible Zfp516 activates UCP1 tranion to promote browning of white fat and development of brown fat. Mol Cell. 2015;57(2):235-246. doi:10.1016/j.molcel.2014.12.005.

[8] Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, et al. A switch from white to brown fat increases energy expenditure in cancer-associated cachexia. Cell Metab. 2014;20(3):433-447. doi:10.1016/j.cmet.2014.06.011.

[10] De Palma M, Biziato D, Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017;17(8):457-474. doi:10.1038/nrc.2017.51.

[11] Mao L, Nie B, Nie T, et al. Visualization and Quantification of Browning Using a Ucp1-2A-Luciferase Knock-in Mouse Model. Diabetes. 2017;66(2):407-417. doi:10.2337/db16-0343.

[12] Qiu Y, Sun Y, Xu D, et al. Screening of FDA-approved drugs identifies sutent as a modulator of UCP1 expression in brown adipose tissue. EBioMedicine. 2018;37:344-355. doi:10.1016/j.ebiom.2018.10.019.

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